最近，網上流傳著一個關于結構生物學家顏寧回國“真實原因”的說法，稱alphafold 2（阿爾法折疊2）等人工智能系統的問世，讓結構生物學家面臨“失業”困境。知乎上有人寫道：“顏寧教授看到alphafold，就像驍勇善戰的部落首領看到了航空母艦。不是顏寧不行，而是英國deepmind太強大了。”
“阿爾法折疊2”預測（藍色）和實驗測定（綠色）的蛋白質結構幾乎完全吻合。來源：deepmind
藍色為蛋白質側鏈天然構象，紅色為“作品折疊”預測結果。
事實是否如此？解放日報·上觀新聞記者采訪了計算生物學家、復旦大學復雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬教授。他帶領團隊已開發出功能與alphafold 2類似的opusfold（作品折疊）系統。他直言：“ai（人工智能）讓一流結構生物學家失業，是我聽過的最荒唐的說法。”
ai助力摘取“皇冠上的明珠”
“阿爾法折疊2”是谷歌旗下深度思維（deepmind）公司的產品，與“阿爾法圍棋”相仿，都是采用機器學習技術的人工智能系統。在2020年舉行的國際蛋白質結構預測大賽上，“阿爾法折疊2”奪得冠軍，它預測的蛋白質三維結構與實驗測定的結構只有很小差異，被《科學》雜志評為“2020年十大科學突破”之一。
“阿爾法折疊2”預測（藍色）和實驗測定（綠色）的蛋白質結構幾乎完全吻合。來源：deepmind
為何要用人工智能系統預測蛋白質三維結構？馬劍鵬解釋，蛋白質由一系列氨基酸折疊而成。氨基酸線性排列成一條長鏈，把它放到水里，整條鏈會在微秒至毫秒內折疊成一個穩定的三維結構。研究氨基酸長鏈如何自發地折疊成三維結構，簡稱“蛋白質折疊”問題，因其重要性和復雜性，被視作現代分子生物學“皇冠上的明珠”。在應用領域，小分子藥物研發的基礎就是蛋白質結構解析，只有探明目標蛋白質的“三維地圖”，才能找到藥物作用于蛋白質的靶點。
對科學家來說，測定氨基酸序列相對容易，但解析蛋白質結構的難度很大，因為蛋白質結構取決于幾千個氨基酸各個原子間的相互作用力。根據已知氨基酸序列，用計算機預測蛋白質結構的運算量，連世界上最快的超級計算機也很難承受。
隨著深度學習、強化學習等人工智能技術的興起，計算生物學出現了跨越式發展。“阿爾法折疊2”等系統在學習實驗測定的大量蛋白質結構后，具備了根據氨基酸序列準確預測結構的能力。今年，深度思維公司發布數據集更新，稱“阿爾法折疊2”已預測幾乎所有已知的蛋白質。
顏寧院士通過微博回應傳言
既然人工智能系統可以準確預測蛋白質結構，那么結構生物學家是否會面臨“失業”困境？
據介紹，結構生物學是一門研究生物大分子的三維空間結構、動態過程和生物學功能的交叉性學科。解析各種蛋白質的三維結構，是結構生物學家的一項主業。作為國際知名的結構生物學家，顏寧教授曾在清華大學、普林斯頓大學工作，是美國國家科學院外籍院士、美國藝術與科學院院士。本月，她透露自己已向普林斯頓大學遞交辭呈，不久后將全職回國，參與創建深圳醫學科學院。
對于網傳顏寧回國“真實原因”的說法，她已通過微博回應：在她研究的電壓門控鈉離子和鈣離子通道領域，“阿爾法折疊2”學習了她帶領團隊解析的多個生物結構后，去年的預測精度達到了顏寧團隊2017年的水平，今年則沒有進步。“ai團隊做預測，我們做實驗，測試新型小分子與蛋白的相互作用，迄今為止預測無一正確。”
“干濕結合”成為生物學趨勢
馬劍鵬表示，“阿爾法折疊2”遠遠沒有達到取代結構生物學家的能力。目前，它只能預測單鏈蛋白質的結構，基本不具備預測多鏈蛋白質結構的功能。而且在單鏈蛋白質預測方面，由于人工智能預測基于對已知蛋白質結構的比對學習，它對與其同源的蛋白質結構預測是比較準確的，然而面對擁有“孤兒序列”（氨基酸序列獨一無二）的蛋白質時，“阿爾法折疊2”往往就無法準確預測了。
另外，在蛋白質側鏈預測方面，“阿爾法折疊2”也有較大的提升空間。2021年，復旦大學復雜體系多尺度研究院在英國《生物信息學簡報》上發表論文，報告他們開發的“作品折疊”在蛋白質側鏈預測精度上，比“阿爾法折疊2”高。據介紹，蛋白質三維結構由主鏈和側鏈搭建而成。藥物分子與蛋白質的結合大多通過與氨基酸側鏈相互作用來實現，所以人工智能系統對側鏈結構的精準預測，對新藥研發具有重要價值。
藍色為蛋白質側鏈天然構象，紅色為“作品折疊”預測結果。
由此可見，人工智能并不會讓結構生物學家“失業”，兩者不是取代關系，而是互補關系。“alphafold 2對顏寧這樣的一流實驗結構生物學家來說，有百利而無一害。”馬劍鵬說，“實驗結構生物學家也是要用計算機建模的，alphafold 2、opusfold這類軟件可以加快建模速度，提高蛋白質結構解析的效率。”
如今，“干濕結合”已成為結構生物學研究的趨勢。長期以來，開展計算生物學研究的“干實驗室”是生物學的配角。隨著人工智能的興起，這個配角已逐漸成長為主角，與實驗生物學家工作的“濕實驗室”更緊密地結合在一起，共同探索生命分子結構的奧秘。
“真正的研究者都樂于擁抱技術進步，善于用各種技術去探尋、解答自己感興趣的問題。”顏寧表示，“我期待ai越來越強大。”
